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    行業資訊

    2022-08-12
    腫瘤新克星,盤點NK細胞免疫療法的最新進展
    來源: 作者: 瀏覽次數:1291

    NK細胞是一種先天淋巴細胞,是T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞,無需抗原預先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細胞。有研究表明,當其他免疫細胞被禁用時,NK細胞對癌細胞仍有殺傷力。據Market Research Guru咨詢機構的調研,2021年,全球NK細胞療法市場規模達到了3.40億美元,預計2028年將增長至10.09億美元。


    據統計,當前NK細胞療法多數大多處于臨床前或者臨床研究早期階段。不過,從已經公布的數據來看,基于NK細胞的免疫療法可以被分為各具特點與優勢五個大類,采取不同的治療手段針對不同領域,具有廣闊的市場前景。


    --基于NK細胞的免疫療法--

    基于NK細胞的療法根據注輸的有效物質以及療法生效的手段,可以將這些療法分為非細胞療法與細胞療法。

    細胞因子療法 通過注輸細胞因子,可以激活患者體內的NK細胞,從而增強殺傷能力。例如,IL-2可以直接刺激T細胞和NK細胞的增生和激活,但在體內會受到毒副作用和激活免疫抑制性調節性T細胞(Treg)的限制,多家公司正在開發選擇性激活T細胞和NK細胞的IL-2類似物。

    單抗療法 NK細胞可以被IgG抗體激活,產生抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)。向患者體內注輸抗體,可以針對性靶向NK細胞抑制受體來激活NK細胞,或是靶向腫瘤相關抗原,通過NK細胞誘導ADCC效應,通過CD16受體介導的ADCC可以殺死IgG1或IgG3抗體靶向的細胞。

    NK細胞接合器 細胞接合器可以同時靶向腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體,通常是雙特異性或者三特異性抗體,類似于T細胞接合器,將NK細胞與腫瘤細胞拉在一起來實現對腫瘤細胞的殺傷。

    過繼性NK細胞療法 這一療法向患者注輸的是健康的、經過細胞因子活化的NK細胞,通過不同渠道收集NK細胞,例如外周血NK細胞、來自臍帶血或胎盤的NK細胞,以及從誘導多能干細胞(iPSC)分化生成的NK細胞,在體外增強功能后進行注輸,從而增強患者體內的腫瘤殺傷能力。

    基因工程化NK細胞療法 與過繼性NK細胞療法不同的是,這一治療方法采取注輸基因改造的NK細胞,包括CAR-NK細胞,從而實現針對性殺傷,增強其抗腫瘤效應。與CAR-T療法相比,CAR-NK細胞具有細胞因子釋放綜合征風險更小等優勢?;贑AR-T的成功,CAR-NK這一治療手段的熱度在逐年上升,國內外已經有多家企業布局CAR-NK療法,并且針對其體外擴增難、轉染效率低、細胞持久性較差等挑戰開發創新性應對措施。

    --NK細胞免疫療法新進展--

    2022年7月27日,臨床階段的生物技術公司Celularity宣布,NK細胞療法CYNK-101的1/2a期臨床試驗已經完成了首例患者給藥,該試驗針對晚期HER2陽性胃或胃食管交界處(G/GEJ)癌癥的一線治療。

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    CYNK-101是一種新型的同種異體現成人類胎盤CD34+干細胞衍生的NK細胞候選療法,經過基因改造以表達高親和抗裂解的CD16(FCGRIIIA)變體,從而增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)。

    2022年6月10日,免疫腫瘤公司GT Biopharma在第27屆歐洲血液學大會上展示了關于慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia,CLL)的臨床前數據。數據表明,第二代CD19靶向三特異性殺傷接合器(TriKE?)GTB-7550可以驅動強大的NK細胞功能,以對抗B細胞惡性腫瘤。TriKE可以交聯CD16/FcγRIII和NK細胞上的腫瘤抗原,能夠驅動細胞毒性,而IL15為NK細胞提供存活和增殖信號。

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    這一分子包括人源化駱駝抗CD16VHH單域抗體CAM16、野生型IL-15成分和抗CD19腫瘤抗原單鏈可變區片段(scFv),均通過短肽接頭連接,可增強針對CD19+癌癥靶點的NK殺傷功能。

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    ▲ GT Biopharma第二代接合器 圖源:公司官網

    2022年6月10日,Wugen在2022年歐洲血液學協會(EHA)上展示了其領先NK細胞治療產品WU-NK-101的最新臨床前數據。與傳統NK細胞相比,WU-NK-101表現出更強的代謝活性和對腫瘤微環境(TME)免疫抑制的抵抗力,其在急性髓性白血?。ˋML)的臨床前模型中顯示出強大的體外和體內抗腫瘤活性。

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    WU-NK-101是利用其專有的MonetaTM平臺所開發的同種異體記憶NK細胞療法,具有獨特的、更強效的抗腫瘤活性和細胞因子誘導的記憶樣(CIML)表型,與傳統的自然殺傷細胞(cNK)相比,具有更好的活化、代謝靈活性和細胞毒性。

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    ▲ Wugen通用型記憶NK細胞平臺作用機理 圖源:公司官網

    2022年4月26日,Nkarta公布了兩款CAR-NK在研管線NKX101NKX019治療血液瘤的最新臨床數據,這是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研發項目的臨床試驗結果。NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細胞療法,使用外周血來源NK細胞。

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    NKX101是Nkarta的首發管線,是一種病毒轉染工程化的靶向NKG2D配體的異體CAR-NK細胞產品,在治療復發/難治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合癥(MDS)的臨床試驗中,高劑量組5名AML患者中3名獲得完全緩解(60% CR),其中兩例是MRD微小殘留病灶陰性,顯示了NKX101治療AML良好的耐受性、安全性和高度活性。

    NKX019是一款靶向CD19的通用型CAR-NK細胞療法,在治療復發/難治性B細胞淋巴瘤的臨床試驗中,高劑量組6名患者中5名獲得了部分緩解(83% ORR),其中3名獲得了完全緩解(50% CR),CR病例中包括一名彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和一名套細胞瘤患者,試驗中并未發現劑量限制性毒性和細胞因子風暴。

    2022年4月10日,Affimed在AACR會議上展示了NK細胞銜接器ICE?療法AFM13預混臍帶血來源的NK細胞療法的臨床數據。數據顯示,在接受AFM13的2期臨床推薦劑量(RP2D)的所有13名患者中,客觀緩解率為100%,完全緩解率從接受第一療程治療后的38%提高到兩個療程后的62%。

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    AFM13是一款first-in-class雙特異性四價抗體,即先天性細胞接合器ICE?,通過獨特的設計,可以使其與NK細胞和巨噬細胞上的CD16A和淋巴瘤細胞上的CD30高親和力結合,從而將NK細胞和巨噬細胞募集到腫瘤細胞附近,并且激活它們殺死腫瘤細胞。AFM13還結合了臍帶血來源的NK細胞療法,旨在加強ADCC作用。

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    ▲ AFM13結構 圖源:公司官網


    --小結--

    目前,NK細胞療法在很多地方都在模仿相對成熟的T細胞療法,例如CAR結構的構建以及轉染,但相對T細胞療法而言,NK細胞療法具有以下幾個優勢:更廣泛的細胞來源,更廣泛的適應癥,更多的殺傷途徑,更好的安全性以及可作為通用型現貨產品。

    雖然近年來基于NK細胞的免疫療法取得了不少突破,但大多候選藥物仍處于較為早期的階段。根據初步的數據可以看到這一治療方案的有效性與安全性,也可以預測出這一領域的未來前景。隨著CARs、先進抗體工程學以及多元受體結合技術的發展,基于NK細胞的免疫療法毫無疑問將在未來有值得期待的臨床進展。


    參考資料:
    1.Maskalenko et al., (2022). Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00413-7
    2.各公司官網
    文章來源:醫麥客


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